一文读懂：抑郁症伴焦虑症状的治疗

接上文：伴焦虑症状的管理（上）

六、治疗

1. 总体原则

针对焦虑性抑郁的治疗，多位专家首先分享了一些总体原则：

（1）鉴于双相谱系障碍伴发焦虑的比例也很高，在处方抗抑郁药前，应花费少许时间排除的可能性，包括询问躁狂/轻躁狂个人及家族史、发病年龄、心境发作次数等。

（2）抗抑郁药并不总能“一箭双雕”：经常遇到的一种情况是，抗抑郁药有效减轻了一名患者的抑郁症状，但焦虑症状并无显著改善甚至加重，因此可能需要专门联用抗焦虑/镇静药物。

（3）遗传药理学检查有助于选药及剂量调整，包括了解代谢基因型等；若缺乏条件，患者本人及其家人的药物治疗应答史具有重要的指导价值。

（4）焦虑亚型同样影响选药：若患者的焦虑症状带有惊恐、强迫或的性质，可考虑使用获FDA批准治疗相关的抗抑郁药，疗效可能会略优于无适应证的药物。

（5）若患者存在症状，应避免使用苯二氮䓬类药物：一方面疗效有限，另一方面可能带来与创伤学习（）相关的问题。

目前，抑郁症指南普遍缺乏针对焦虑性抑郁患者的治疗流程。美国北卡罗来纳大学教堂山分校 H. 教授分享了自己治疗焦虑性抑郁的一般性套路：

第一步：使用一种获FDA批准的、既可治疗抑郁症也可治疗焦虑障碍的SSRI或SNRI，观察。

第二步：若第一步疗效不佳，先增加现有药物剂量，保证治疗时长，观察。

第三步：若第二步疗效不佳，则联合5-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮60mg/d（但不要使用安非他酮，部分患者可能出现焦虑加重），观察。

第四步：若第三步疗效不佳，则基于患者的躯体状况及焦虑程度，联用一种获FDA批准用于增效治疗抑郁症的第二代抗精神病药（、阿立哌唑、依匹哌唑，以及与氟西汀联用时的），观察。

表年抑郁症指南针对不同类型抑郁症患者的治疗推荐

2016年抑郁症指南建议，针对焦虑性抑郁患者，可考虑选择一种可治疗广泛性焦虑障碍（GAD）的抗抑郁药，但这一建议的证据等级仅为4级，即专家意见，如表1。向前追溯，2012年版指南中，抑郁患者伴或不伴焦虑症状时选药似乎不受影响。2009年的APA指南先于DSM-5提出了伴焦虑性痛苦的概念；该指南同样未对选药进行建议，但却提到苯二氮䓬或镇静助眠剂可用于增效治疗。上述药物的证据效力均较弱。

2. 特殊考虑

（1）剂量

APA及指南均建议，针对伴显著焦虑症状的抑郁症患者，应采取更低的起始剂量，缓慢加量。

（2）耐受性/副作用

焦虑性抑郁患者尤其容易出现各种药物副作用。焦虑相当于边缘系统的一个“信号放大器”，使得患者对先占观念及各种痛苦尤其敏感；药物引发的任何躯体线索都是潜在的危险信号，经过放大后成为困扰患者的副作用。针对所有类型抗抑郁药的研究中，焦虑性抑郁患者的自主神经、胃肠道及中枢神经系统副作用发生率几乎总是显著高于无焦虑症状者。

此外，焦虑性抑郁患者还可能出现一些相对少见的副作用，如使用非镇静性抗抑郁药时出现过度镇静，以及锥体外系反应等，权衡利弊具有重要意义，而缓慢加量是有效预防副作用的关键。

CO-MED研究显示，即便没有使用更高的剂量，焦虑性抑郁患者的副作用也更为突出。另有研究显示，被标注伴焦虑性痛苦的抑郁症患者中，出现至少4种副作用的比例高达41%，而无此标注者仅为20%。上述现象可能与两类患者神经生物学上的差异相关，而不仅仅是前者更“娇气”。

（3）依从性

伴焦虑症状的抑郁患者服药依从性可能更差，需加以重视。有专家认为，如果一个人过于焦虑和担心，他/她可能会更健忘，管理药物治疗方案的能力更差；一旦出现漏服，又可能反过来加重焦虑情绪。

关于漏服药物的处理，可参考：漏服一次精神科药物，怎么办？

3. 抗抑郁药

（1）

仍是各路指南一致推荐的一线抗抑郁治疗手段；然而对于焦虑性抑郁患者而言，单药治疗可能是不够的，很多患者的焦虑症状仅有轻度改善。STAR*D研究的第一阶段，西酞普兰单药治疗12-14周后，仅有22%的焦虑性抑郁患者达到治愈。其他研究显示，不同新型抗抑郁药（如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀等）针对焦虑性抑郁患者的疗效及耐受性并无显著差异。

（2）

尽管很多人感觉，治疗抑郁的疗效似乎优于，但有专家认为，针对焦虑性抑郁，两类药物的疗效并无太大差别。例如有研究显示，与舍曲林在治疗此类患者时带来的症状改善无显著差异。

（3）安非他酮

该药针对焦虑性抑郁患者的疗效存在争议。大型多中心研究VAST-D显示，相比于第二代抗精神病药增效治疗，安非他酮增效治疗时更容易出现焦虑，但其他研究结果不一致。基于指南，同为一线抗抑郁药物的、及安非他酮针对焦虑性痛苦的疗效并无显著差异。

（4）抗抑郁药联合治疗

针对难治性抑郁症，FDA未批准过抗抑郁药联合治疗方案；然而在临床中，这种用法并不少见。CO-MED研究中，受试者随机接受了+安慰剂、艾司西酞普兰+安非他酮缓释剂型或缓释剂型+文拉法辛治疗。结果显示，抗抑郁药联合治疗的疗效并不显著优于艾司西酞普兰单药治疗，前者还带来了更多的副作用。

然而也有专家认为，抗抑郁药联合并非一无是处。从机制出发，艾司西酞普兰与安非他酮的递质效应形成互补，或许能为一部分症状严重或治疗效果不佳的患者带来帮助。

总而言之，单药可能不足以治疗焦虑性抑郁；无需迷信；安非他酮可能加重焦虑；抗抑郁药联合治疗副作用更大，而疗效不一定更好。

4. 非药物治疗

（1）认知行为治疗（CBT）

与药物治疗一同被视为抑郁症的一线治疗手段，可与药物联用或单独使用，治疗的可及性也正在不断提高。然而在具体操作时，专家指出，尽管目前CBT花样繁多，甚至通过手机App即可进行，但治疗师本人的参与是不可替代的：“抑郁本身会损害患者学习新知识、聚焦及遵循指导进行训练的能力。心理治疗固然可以在线上进行，但如果缺乏治疗师真人的指导及鼓励，这些书本资料的精髓往往并没有真正向患者开放。”

专家建议，在6周的治疗内，与治疗师相处的时间应达到2-3个小时，有助于获得更好的疗效。

（2）身体锻炼

是一种有效的辅助治疗手段，且强度较高者疗效似乎更好。一项研究中，研究者比较了两种锻炼方案针对难治性抑郁症的疗效，两种方案的强度分别相当于每周以4英里/小时（约6.4km/h）的速度行走210分钟，以及每周以3英里/小时（约4.8km/h）的速度步行75分钟。调整协变量因素后，两组的缓解率分别为28.3%和15.5%，需治数（NNT）为7.8；这一效应与联合安非他酮相当，足以影响临床实践。

具体而言，对于体重80-90kg的患者而言，每周通过锻炼消耗1,200-1,400卡的热量可带来治疗获益，相当于每周三次中高强度的锻炼。然而，并非所有形式的锻炼均有效，锻炼须体现充分的活力，患者应达到难以说话的程度，心率达到该年龄最大心率的80%。

（3）放松训练及保障睡眠

一些不起眼的小技巧，如放松训练，可能对很多抑郁患者有好处。事实上，此类资源如今越来越多，只要主动出击，就可能带来很大的不同。此外，睡眠呼吸暂停是抑郁发病中的重要一环，但也常常被忽视，需要加以关注。

5. 增效治疗

若焦虑性抑郁患者对初始足量足疗程治疗应答不佳，可考虑采用针对另一神经回路发挥作用的药物进行增效治疗。

（1）非典型抗精神病药

如上所述，目前已有四种非典型抗精神病药（SGAs）获FDA批准用于难治性抑郁的辅助治疗。研究显示，相比于联合安慰剂，联合此类药物治疗难治性抑郁症的有效率及治愈率比值比（OR）分别为1.69和2.00。

其中，阿立哌唑的疗效证据较为确凿，焦虑性抑郁及非焦虑性抑郁患者均可从中获益；VAST-D研究中，阿立哌唑增效治疗的效果显著优于换用另一种抗抑郁药。静坐不能是该药最常见的不良反应，发生率可高达24.6%，而安慰剂仅为4.4%。相比于联用安慰剂，联用喹硫平缓释剂型/d及/d均可显著改善非焦虑性抑郁，但只有/d可改善焦虑性抑郁患者的减分。该药常见副作用为体重增加、代谢紊乱及镇静。奥氮平多与氟西汀联用，即奥氟合剂，与其他抗抑郁药联用的证据较少。

关于抗精神病药在抑郁患者中的应用，可参考：抗精神病药增效治疗抑郁症：看这一篇就够了

（2）丁螺环酮

丁螺环酮是一种5-HT1A受体部分激动剂，获FDA批准用于焦虑症状的短期治疗。此类药物几乎无依赖风险，且总体耐受性优于苯二氮䓬类药物。针对西酞普兰单药治疗无效的患者，STAR*D第二阶段尝试使用安非他酮及丁螺环酮增效治疗；结果显示，针对非焦虑性抑郁患者，两种增效治疗的治愈率分别为36.7%和39.2%。

然而，针对焦虑性抑郁，两种药物的表现均不佳，治愈率仅为17.9%和9.2%，这一结果令人颇感意外：从机制出发，丁螺环酮针对焦虑性抑郁患者的疗效似乎应该更为理想，尽管焦虑性抑郁的总体治疗应答确实更差，如图1。

图1 无论采用何种治疗手段，焦虑性抑郁患者的治愈率均更低，差异存在统计学意义

专家认为，可能存在这样一类抑郁患者：存在显著的焦虑症状，而对所有单胺类抗抑郁药的应答均不佳。针对此类患者的治疗仍有待进一步探索。

（3）苯二氮䓬类药物

苯二氮䓬可有效改善抑郁患者的焦虑和/或睡眠症状。APA指南建议，若抑郁患者的上述症状突出，可考虑使用此类药物。

近年来，苯二氮䓬类药物有被妖魔化的趋势，如有人认为，此类药物可升高老年人的风险；专家则指出，相比于药物本身，未治愈的焦虑和失眠似乎更容易导致痴呆。然而，此类药物的某些安全性问题的确需要加以重视，尤其是老年人；此类药物的使用应尽可能控制在短期内（＜4周），取得理想疗效或找到其他治疗手段后应尽快尝试减停，而不要因为其起效快、疗效好，而将其长期留在治疗方案中，进而造成一系列医源性问题。

（4）其他药物

甲状腺激素增效抗抑郁的研究证据存在冲突，需视患者具体情况而定。锂盐的增效抗抑郁作用已经过meta分析的验证。L-甲基叶酸的耐受性良好，对于某些患者而言可能有帮助。

对于存在睡眠问题的患者，非苯二氮䓬类镇静助眠药，如艾司佐匹克隆、、唑吡坦，往往会起到帮助，且成瘾潜力小于苯二氮䓬类药物。然而有研究显示，联合艾司佐匹克隆可有效降低患者的抑郁及睡眠严重度，但焦虑及躯体化得分无显著改善。

6. 疗效评估

抗抑郁治疗的转归可用5R加以概括：有效（）、临床治愈（）、痊愈（）、复燃（）及复发（），实现临床治愈是抑郁症短期治疗的目标。然而，经过急性期治疗，抑郁症患者常残留担忧、难以集中注意力、失眠等症状，而患者对残留焦虑症状的描述往往不甚明确，很容易被医师遗漏。这些残留症状不仅影响患者的生活质量，同时升高了复燃及复发的风险，临床须加以关注。

治疗最初6周应每2周评估一次疗效，此后每3周评估一次，直至达到临床治愈。一旦达到这一目标，则应每3个月随访一次。

治疗最初2周内，约50%的焦虑性抑郁患者报告称，自己的焦虑及抑郁症状均较前改善；然而，有大约15%的患者会新发焦虑，或现有焦虑症状较前恶化。后一类患者的焦虑既可能来自抗抑郁药的激活效应，也可能是因为此前其焦虑症状在一定程度上被抑郁症状所阻抑，随着抑郁症状的改善，其焦虑症状得以凸显。

最后，抑郁往往呈现发作性病程，而焦虑则倾向于慢性存在。因此，患者往往容易感受到明确的抑郁缓解，而焦虑即便程度较前减轻，也常常挥之不去。开展患者宣教时，这一点有助于患者调整治疗预期。

文献索引： the DSM-5 to for With . J Clin . 2017 Nov 28. pii: . doi: 10.4088/JCP.. [Epub of ]